徐滔的研究组和北京大学的研究成果发表在科学杂志上。

时间:   2020-11-20 03:45:17

2020年10月2日,北京大学人民医院泌尿外科徐滔/杜一清、北京大学百凡研究组发表了一篇国际著名学术期刊科学期刊研究(macroscopicsomaticclonalexpansioninmorphologicallynormalhumanurothelium)研究论文。

系统地研究了体细胞突变(体突变)的发生和积累,以及变异克隆在正常组织形态上的扩展和进化。

人体各种正常组织中的细胞都不可避免地在积累突变。这些体细胞突变的发生通常与细胞分裂过程中DNA复制错误未被修复或未被正确修复有关。一般而言,这些突变对体细胞的表型和功能没有显著影响。然而,如果某些与细胞增殖和死亡相关的重要基因发生突变,突变体细胞很可能获得生长和竞争优势,从而导致体细胞突变体克隆的形成和扩展,最终导致疾病的发生和衰老过程。

最著名的例子之一是癌症的发生,在内部或外部因素的作用下,体细胞逐渐积累突变和克隆扩增,最终导致癌症。

因此,研究体细胞突变的积累过程以及突变体克隆在正常组织中的扩增和进化,对更好地了解癌症的早期发生和发展具有重要意义。

尿上皮组织是膀胱和输尿管中的一种移行上皮组织,其再生速度较快,但在发生损伤时会迅速再生。

在2017年对多灶性泌尿系上皮肿瘤基因组的研究中,徐滔和拜凡的团队在一例组织形态学正常的病例中发现了大量的体细胞突变。这一意外发现促使这两个研究小组对正常组织形态的泌尿系上皮组织中体细胞突变的积累进行了更深入和全面的科学研究。

本文采用激光显微解剖和外显子深度测序的方法,对120例泌尿系上皮肿瘤组织和161例组织形态学正常的癌旁组织进行了研究。

通过对外显子数据的分析,研究人员发现,一些组织形态正常的尿路上皮组织中已经积累了大量的体细胞突变,肿瘤相关驱动基因也发生了许多突变。

通过对(single-base-substitutionmutationalsignature),单碱基突变特征的分析,分析了正常泌尿系上皮细胞发生大量体细胞突变的潜在原因,揭示了马兜铃酸可导致正常泌尿系上皮大量突变的积累,从而促进了克隆的扩展。

通过进一步挖掘外显子数据,研究人员分析了正常尿上皮组织中基因拷贝数(拷贝数的改变)的变化。

对突变负荷(变异负担)和克隆扩增的进一步分析表明,马兜铃酸促进了正常尿上皮细胞突变的积累,促进了泌尿系上皮细胞克隆的扩增。

研究人员通过构建系统发育树并通过突变细胞组分分析来计算突变细胞的比例,从而重建了在某些情况下获得的几种正常泌尿上皮组织之间的克隆关系。

北京大学人民医院杜一清博士是本文的第一作者,北京大学人民医院徐滔教授、北京大学生物医学前沿创新中心教授和生命科学院研究员白帆是本研究论文的合著者,该研究项目得到国家重点研发计划、国家科技重点项目、国家自然科学基金等的支持。

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